Bart de Jong
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Handhabung von äußeren Bedingungen

Bei der Durchflussregelung und -messung unterscheiden wir zwischen „niedrigen Durchflüssen“ und „hohen Durchflüssen“. Aber was heißt das genau? Bronkhorst liefert Durchflussmesser und Durchflussregler für „niedrige Durchflüsse“. Wissen Sie, was „niedriger Durchfluss“ bedeutet? In unserer Blogreihe erläutern wir den Unterschied und geben Tipps & Tricks für die Einrichtung eines Systems für niedrige Durchflüsse. Im letzten Teil unserer Blogreihe erfahren Sie mehr über äußere Einflüsse und wie man diese eliminiert.

Welchen Einfluss können äußere Bedingungen auf Ihren Durchflussmesser haben?

In den vorherigen Teilen dieser Blogreihe wurden Durchflussmesser von Bronkhorst vorgestellt, die (extrem) niedrige Durchflüsse messen können. Diese Durchflussmesser sind äußerst empfindlich. Das bedeutet, dass auch minimale Unterbrechungen und Störungen in einemProzess oder sich ändernde Umweltbedingungen detektiert werden können. Es werden also alle Störungen, die auch schon vorher in einem Prozess auftraten, nun offensichtlich, da die Messgenauigkeit durch die Verwendung dieses empfindlichen Durchflussmessers erhöht wird. Eventuell reagiert der Anwender in diesem Fall auf diese Situation, da er denkt, es würde etwas mit dem Messinstrument nicht stimmen. Aber das Gegenteil ist der Fall! Die Informationen dieser Blogreihe sollen dabei helfen, Ihren eigenen Prozess zu optimieren. Überprüfen Sie äußere Bedingungen wie Leitungen zum und vom Durchflussmesser, den Einfluss von vibrierenden Instrumenten in der Umgebung oder das Vorhandensein fester Partikel oder Gasblasen in der Flüssigkeit.

In einem praktischen Kontext bedeutet das: Wenn ein Coriolis-Durchflussmesser oder -regler zum Einsatz kommt, wird ein relativ hoher Vordruck benötigt, um den Druckabfall im Instrument zu überwinden. Das ist hauptsächlich dann der Fall, wenn Coriolis-Instrumente in ihrem normalen Durchflussbereich eingesetzt werden. Aber weil Coriolis-Instrumente eine hohe Messspanne von bis zu 1:100 haben, ist der Druckabfall im unteren Bereich in der Regel geringfügig und mit einem thermischen Instrument vergleichbar.

Obwohl eine Messung mit einem solchen Coriolis-Durchflussmesser wesentlich genauer ist als mit einem thermischen Durchflussmesser, ermöglicht ein hoher Vordruck eines Druckbehälters, dass mehr Gas in der Flüssigkeit aufgelöst wird. Dabei werden im weiteren Verlauf des Prozesses Gasblasen bei einem niedrigeren Druck freigesetzt, was zu instabilen Messergebnissen führt. Mit dieser Blogreihe über niedrige Durchflüsse möchten wir Ihnen zeigen, was Sie tun können, um ihren Prozess zu optimieren. Dabei werden die jeweiligen Vor- und Nachteile sowie mögliche Auswirkungen der verschiedenen Optionen erwähnt.

Welche Verrohrung sollte ich verwenden?

Verwenden Sie möglichst kurze Rohr mit kleinem Querschnitt. Wenn Länge und Durchmesser der Flüssigkeitszufuhrleitung zwischen Durchflussmesser und Prozessaufbau auf ein Minimum reduziert werden, benötigt das Befüllen und Wiederbefüllen möglichst wenig Zeit. Der Druckabfall bei Coriolis-Durchflussmessern ist wesentlich höher als bei thermischen Durchflussmessern, weil die Kapillare bei letzterem 20 mal kürzer ausfällt und der Durchmesser größer ist. Es gilt, ein optimales Mittel zwischen Druckabfall und der kleinstmöglichen Innenkapazität der Leitung zu finden. Für niedrige Durchflüsse bis zu 100 g/h wird eine Leitung mit einem Außendurchmesser von 1,6 mm (ca. 1/16 Zoll) empfohlen. Für höhere Durchflussmengen empfehlen wir eine Leitung mit 3 mm (ca. 1/8 Zoll), um den Druckabfall zu begrenzen. Verwenden Sie möglichst wenige Verbindungs-, Winkel- oder T-Stücke, da sich dort Luft ansammeln kann, sodass der Durchfluss instabil wird. Verwenden Sie bei Bedarf Verbindungsstücke mit einer niedrigen Kapazität.

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Die Entscheidung zwischen festen Leitungsmaterialien wie Edelstahl und weichen Leitungsmaterialien ist im Wesentlichen vom Betriebsdruck abhängig. In einer Produktionsumgebung, in der mit hohem Druck gearbeitet wird, kommen flexible Leitungen nur selten zum Einsatz. Für Durchflussmengen bis zu 2 g/h werden feste Leitungen dringend empfohlen, weil sie interne Volumenänderungen verhindern. Für Durchflussmesser mit Hastelloy-Kapillaren werden Leitungen aus Hastelloy empfohlen. PEEK (Polyetheretherketon) wird vorzugsweise für aggressive Flüssigkeiten verwendet, die Edelstahl angreifen.

Lesen Sie unseren Blog zum Thema: "Warum ist die Verrohrung so wichtig beim Einsatz thermischer Massendurchflussmesser und -regler?"

Druckschläge verhindern durch Vermeidung plötzlich wechselnder Leitungsdurchmesser

Druckschläge sind ein Phänomen, das besonderer Aufmerksamkeit bedarf. Sie kennen es wahrscheinlich von Ihrer Toilette oder Ihrem Geschirrspüler Zuhause: Wasserschlag ist ein hydraulischer Stoß, der auftritt, wenn eine bewegliche Flüssigkeit plötzlich gestoppt wird, in Bewegung gerät oder die Richtung ändert. Dadurch entsteht ein Druckschlag, der weit über dem (statischen) Druckwert liegt, für den ein System in der Regel ausgelegt ist.

Sie können einen Druckstoß verhindern, indem Sie plötzliche Wechsel von großen zu kleinen Leitungsdurchmessern vermeiden, einen kleinen Pulsationsdämpfer anbringen (der einen Dämpfungseffekt durch eine isolierte Gassäule bietet), den Druck allmählich erhöhen oder darauf achten, dass die Pumpe nicht gegen ein geschlossenes Ventil pumpt.

Umgang mit Vibrationen

Vibrationen einer Pumpe oder anderer Instrumente in der unmittelbaren Umgebung können die Leistung von Coriolis-Durchflussmessern negativ beeinflussen. Das Funktionsprinzip von Coriolis-Durchflussmessern beruht auf Vibrationen. Daher muss sichergestellt werden, dass Pumpen und andere Instrumente in der Umgebung eine andere Vibrationsfrequenz als das Coriolis-Instrument aufweisen. Um den Coriolis-Durchflussmesser gegen diese äußeren Vibrationen abzuschirmen, können Sie (leicht flexible) PEEK-Leitungen verwenden oder den Durchflussmesser/-regler mechanisch entkoppeln, indem Sie die Leitung spiralenförmig verbiegen. Für die Coriolis-Instrumente bietet Bronkhorst 2 kg und 4 kg schwere Masseblöcke mit Vibrationsdämpfern an, die als zusätzliche Puffer Vibrationen absorbieren.

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Lesen Sie unseren Blog: "Wie man Vibrationen bei der Nutzung von Coriolis-Massendurchflussmessern beherrschen kann"

Nutzen der Kalibrierung

Wir empfehlen, thermische Durchflussmesser wie μ-FLOW- und LIQUI-FLOW-Instrumente einmal pro Jahr kalibrieren zu lassen. Coriolis-Instrumente wie der Mini CORI-FLOW ML120 brauchen nicht kalibriert zu werden, weil das Messprinzip weniger anfällig für Alterungserscheinungen ist. In Bereichen wie Automobilindustrie, Pharmazeutik und Lebensmittelherstellung ist eine Kalibrierung jedoch gesetzlich oder aufgrund von Standardisierungsprozessen vorgeschrieben. In diesen Branchen ist es lebenswichtig, dass ein Messinstrument den richtigen Wert ermittelt. Bei der Kalibrierung kann es nützlich sein, transparente flexible Leitungen, z. B. aus Teflon, zu verwenden, damit Gasblasen in der Flüssigkeit visuell erkannt werden können.

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Verwendung von Partikelfiltern, um Verstopfungen zu verhindern

Um Verstopfungen in Leitungen und Kapillaren mit geringem Durchmesser in Durchflussmessern zu verhindern oder Schäden an Piezo-Regelventilen zu vermeiden, empfehlen wir, einen oder mehrere Partikelfilter einzusetzen. Das ist insbesondere dann wichtig, wenn Kanäle und Regelventile für niedrige Durchflussmengen verwendet werden. Die Filterporengröße sollte maximal ein Zehntel der kleinsten Kapillare, Öffnung oder Regelöffnung im System betragen; für Poren, die dem Piezo-Regelventil nachgeordnet sind, wird eine Porengröße von 5 Mikron empfohlen. Eine große Filteroberfläche kann einen hohen Druckabfall kompensieren, der durch eine geringe Porengröße verursacht wird.

Möchten Sie mehr erfahren?

Dieser Blog ist der letzte Teil einer fünfteiligen Blogreihe. Lesen Sie auch die anderen Teile:

Blogreihe: Handhabung niedriger Durchflüsse

In diesem Blogeintrag erläutern wir, was (extrem) niedrige Durchflüsse sind, beschreiben die Probleme, die auftreten können, und verraten Lösungen für eine optimale Leistung.

In diesem Blogeintrag geben wir Ratschläge zur Optimierung der Stabilität und Leistung Ihres Systems sowie Empfehlungen zur Dimensionierung, zur Wahl des richtigen Materials und zu den besten Praktiken.

In diesem Blogeintrag präsentieren wir zwei Verfahren, die sich dazu eignen, einen stabilen Eingangsdruck für das Flüssigkeitssystem zu gewährleisten: entweder die Verwendung eines Druckbehälters, oder die Verwendung einer Pumpe.

In diesem Blog geben wir Tipps zur Verwendung einer Pumpe, um Eingangsdruck zu erzeugen.

Roland Snijder
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Diese Woche haben wir einen Gast-Blog von Dr. Roland Snijder, Medizinphysiker im Haaglanden Medisch Centrum (NL). Im Rahmen seiner Promotion arbeitete Roland als Forscher am Multi-Infusionsprojekt in der Abteilung für Medizintechnik und klinische Physik des University Medical Center Utrecht (UMC Utrecht). Der Forschungsschwerpunkt lag auf der Untersuchung der physikalischen Ursachen von Dosierfehlern in Multi-Infusionssystemen. In dieser Studie wurden die Strömungseigenschaften von Multi-Infusionsanlagen mit Bronkhorst Coriolis Durchflussmessgeräten untersucht. Heute erzählt uns Roland mehr über seine Forschung.

Was ist eine Infusion?

Die meisten Patienten, die im Krankenhaus behandelt werden, bekommen in irgendeiner Form Medikamente (Pharmazeutika) verabreicht. Vor allem in der Intensivmedizin benötigt eine große Anzahl von Patienten eine intravenöse Therapie. Intravenöse Therapie bedeutet, dass eine Lösung von Medikamenten direkt in die Venen verabreicht wird. Der Prozess der Verabreichung von Medikamenten direkt in die Venen wird Infusion genannt und erfolgt über einen Gefäßzugang (z.B. einen Katheter), der direkt in eine Vene eingeführt wird.

Der richtige Durchfluss ist lebenswichtig

Patienten in der Intensivmedizin, insbesondere Kinder und Säuglinge, leiden oftmals an Erkrankungen, die die intravenöse Verabreichung von sehr potenten und kurz wirksamen Medikamenten erfordert. Diese Arzneimittel benötigen in der Regel eine sehr genaue Verabreichung, bei der Abweichungen in der Durchfluss- und damit Dosiermenge leicht zu Dosierfehlern führen können. Deswegen kommen hier häufig Infusions- oder Spritzenpumpen zum Einsatz.

Darüber hinaus ist der vaskuläre Zugang zum Patienten typischerweise eingeschränkt, so dass viele Infusionspumpen über einen Katheter mitverwaltet werden müssen (Multi-Infusion), was den gesamten pharmazeutischen Verabreichungsprozess komplex und schwer vorhersehbar macht. Da Dosierungsfehler in der klinischen Praxis weit verbreitet sind, war klar, dass mehr Forschung erforderlich war. Viele der Ergebnisse dieser Forschung finden sich in der Dissertation: “Physical Causes of Dosing Errors in Patients Receiving Multi-Infusion Therapy”.

Multi-Infusionspumpen

Abb. 1: Multi-Infusionspumpen in der klinischen Anwendung

Durchfluss-Messung mit Coriolis-Instrumenten

Wir haben eine große Anzahl von Messungen durchgeführt, um mehr über die Strömungseigenschaften von Multi-Infusionsanlagen zu erfahren. Diese Messungen wurden mit Bronkhorst Coriolis Durchflussmessern (Serie mini CORI-FLOW) durchgeführt. Mit diesen Durchflussmessgeräten konnten wir die Durchflussmenge von Infusionspumpen sehr genau, präzise und unabhängig von der Dichte der zu messenden Lösung bestimmen (obwohl die meisten Lösungen ähnlich wie Wasser waren).

Die Durchflussmesser wurden auch wegen der Eignung für sehr niedrige Durchflussraten gewählt - die kleinsten Durchflussmengen dieser Infusionspumpen können 0,1 ml/h betragen. Letztendlich ist es natürlich die Dosisleistung oder der Massendurchfluss des dem Patienten verabreichten Arzneimittels, die wichtig ist.

Um dies zu messen, verwendeten wir einen absorptionsspektrophotometrischen Aufbau, der es uns ermöglichte, die Konzentration einer Substanz in einer Lösung, d.h. einer pharmazeutischen Substanz oder pharmazeutischen Analogon, zu messen. Um die Dichte (z.B. µg/l) in einen Massenstrom (z.B. µg/h) umzuwandeln, muss auch der kumulative Durchfluss (z.B. ml/h) des Infusionsaufbaus gemessen werden.

Coriolis-Durchflussmesser

Massendurchflussmesser mini CORI-FLOW

Zuerst haben wir dafür eine Präzisionswaage verwendet, aber später im Forschungsprojekt haben wir den mini CORI-FLOW Durchflussmesser eingesetzt. Die Daten der Präzisionswaage waren deutlich verrauscht, während der Durchflussmesser sehr saubere Daten lieferte, was unsere Messungen erheblich verbesserte.

Ein Punkt, der jedoch zu beachten ist, ist, dass Durchflussmesser einen Druckabfall erzeugen, der zu einem intrinsischen Strömungswiderstand führt. Die Auswirkungen und der Bezug des Messaufbaus auf eine klinische Situation werden in der Dissertation ausführlich erläutert.

Die Forschung kam zu dem Schluss, dass eine Vielzahl von Infusionskomponenten einen bestimmten, meist signifikanten Einfluss hatten. Was besonders wichtig ist: das medizinische Personal ist sich des Vorhandenseins und damit der Auswirkungen auf die Infusionstherapie meist nicht bewusst. Als Fazit der Studie wird dringend empfohlen, sich das medizinische Personal entsprechend über die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Effekte geschult wird. Die Coriolis-Durchflussmesser von Bronkhorst erwiesen sich als sehr geeignet, um Einblicke in die verschiedenen Mechanismen des Versagens des Infusionspumpensystems zu gewinnen.

Lesen Sie hier weiter: R.A. Snijder - Physical causes of dosing errors in patients receiving multi-infusion therapy (ISBN: 978-94-028-0382-2)

Der Autor:

Dr. Roland A. Snijder (1985) ist Medizinphysiker im Haaglanden Medisch Centrum (NL). Er hat seinen Master-Abschluss in Biomedizinischer Technik an der Universität Groningen mit einem Spezialisierungslehrplan im Bereich der Medizinphysik (medizinische Instrumentierung und Bildgebung) erworben. In seiner Masterarbeit am Universitätsklinikum Groningen untersuchte er die Auswirkungen des Einsatzes der Computertomographie (CT) zur Lungenkrebsvorsorge. Nach Abschluss seiner Masterarbeit im Jahr 2012 hat Roland an der Abteilung für Medizintechnik und klinische Physik des University Medical Center Utrecht (UMC Utrecht) gemacht.

Dr. Roland A. Snijder

Möchten Sie mehr über die Kalibrierung von Infusionspumpen erfahren? Lesen Sie den Blog von Marcel Katerberg, der die Kalibrierungstechniken zur Verbesserung der Leistung der Infusionspumpe erklärt.

(Bei diesem Blog handelt es sich um eine Übersetzung aus dem Englischen Original-Blog von R.A. Snijder)

Gunther Kolder
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Was ist Biotechnologie?

Die Biotechnologie ist eine Technologie, die bereits seit tausenden von Jahren existiert, aber erst in den letzten 20 Jahren wirklich ins Rampenlicht gerückt ist. Warum ist das so?

Unter Zuhilfenahme von geeigneten Bakterien-, Hefen- und Zellstämmen werden Substanzen in Bioreaktoren synthetisiert, die in vielen Bereichen des täglichen Lebens, zunehmend aber auch in Bereichen der pharmakologischen Wirkstoffsynthese ihre Anwendung finden. Joghurtherstellung und Bierbrauprozesse sind sehr alte Anwendungen. Zusatzstoffe für die Lebensmittel- und Getränkeindustrie wie Vitamine oder Farbstoffe werden häufig ebenfalls in Bioreaktoren hergestellt und stammen aus Bioprozessen neueren Datums. Durchflussregler spielen in nahezu allen Bioreaktoren eine eminent wichtige Rolle. Der rasante Aufstieg der Biotechnologie und ihre stetig wachsenden Anwendungsgebiete sind Grund genug, mehr über diese faszinierende Technologie zu erfahren.

Der Bioreaktor, das Herzstück des Prozesses

Einfach gesagt ist ein Bioreaktor ein Gefäß, in dem biologische Prozesse ablaufen. Die meisten Bioreaktoren verfügen über Steuerungen zu ihrem Betrieb, von der einfachen Handsteuerung bis hin zu komplexen, vollautomatisierten PLC-Steuerungen. Typischerweise ist der ablaufende Prozess in einem Bioreaktor ein Batch-Prozess und die Zeit zwischen Beginn und Ernte wird Kampagne genannt.

Die Mehrzahl der Bioreaktoren muss mit Gasen und Nährstoffen versorgt werden, damit Bakterien, Hefen oder Zellen wachsen und die gewünschte biologische Synthese stattfinden kann. Die Zusatzstoffe werden in der Regel kontinuierlich über einen Zeitraum von einigen Tagen bis zu mehreren Wochen zugegeben. Durchflussregler spielen bei der Prozesssteuerung von Bioreaktoren eine wichtige Rolle. Die Kampagne eines Prozesses mit Zellkulturen kann bis zu drei oder vier Wochen bis zur Ernte dauern, während eine Kampagne mit Bakterienkulturen oft nur einige Tage dauert.

Auch heute noch ist es eine echte Herausforderung, den Prozess bei sensiblen Zell- oder Bakterienkulturen über diesen Zeitraum stabil durchzuführen. Dabei ist es sehr wichtig, Gase und Nährstoffe genau zu dosieren. Der Unterschied im Volumendurchfluss bei Bakterien oder Zellkulturen ist signifikant groß. Die Gas- und Additivdosierung erfolgt unter sterilen Bedingungen, um jegliche Kontamination mit unerwünschten Bakterien zu verhindern, die mit der gewünschten Bakterien- oder Zellkultur konkurrieren könnten.

Kurzgesagt, Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit bei der Zugabe der Gase und Additive sind bei Bioreaktorprozessen von entscheidender Bedeutung.

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Begasung von Bioreaktoren mithilfe von Durchflussreglern

Für die Begasung von Bioreaktoren werden typischer Weise folgende vier Gase verwendet: Luft, O2, N2 und CO2. N2 wird typischer Weise zum Kalibrieren des pO2-Sensors sowie zur Herabsetzung des O2-Gehaltes im zugeführten Gas zu Beginn eines Ansatzes gebraucht. Je größer die Anzahl an Bakterien / Zellen, desto größer der O2-Bedarf. CO2 wird typischer Weise zur Regelung des pH-Wertes in der Flüssigphase verwendet. Von daher wird ein Bioreaktor meist auf den partiellen Sauerstoffdruck dpO2 sowie auf den pH-Wert in der Suspension hin geregelt.

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Diese Abbildung zeigt eine ideale Wachstumskurve einer statischen Bakterienkultur in einem Bioreaktor

Die Aufnahme von O2 (und aller anderen Stoffe) durch die Zellen erfolgt diffusiv aus der Flüssigphase, von daher muss der Sauerstoff in gelöster Form in der Flüssigkeit vorliegen. Deshalb versucht man Bioreaktoren so zu betreiben, dass der zugegebene Sauerstoff (ob als O2 oder als Bestandteil der Luft) in möglichst kleinen Bläschen in die Flüssigphase eintritt und beim Durchwandern der Flüssigkeitssäule möglichst vollständig in die Flüssigphase eindiffundieren kann. Meist werden die Verteilung und Eindiffusion der zugegebenen Gasphase durch Rühren intensiviert.

Die neuere Geschichte der Bioreaktoren

Im Zusammenhang mit der Wundbehandlung von Kriegsverwundeten des zweiten Weltkriegs begann der unaufhaltsame Siegeszug des Penicillins in der Medizin und in der Folge davon die mehr und mehr gezielte Beforschung mikrobiell erzeugter Substanzen in der Medizin. Damals wurde entdeckt, dass die technische Verwendung von Bakterien in Form von mikrobiologischen Prozessen einen Vorteil gegenüber der herkömmlicheren chemischen Synthese hat. Bei chemischen Synthesen fallen viele Nebenprodukte an, einige davon sogar in weit größeren Anteilen als die gewünschte Substanz selbst.

Bei biologischen Synthesen sieht man jedoch viel höhere Anteile der Zielsubstanz. Darüber hinaus bietet die Biosynthese oft einfachere Trennmethoden. Außerdem synthetisieren Bakterien, ebenso wie menschliche oder tierische Zellen, sehr spezifische Substanzen, die mit der konventionellen chemischen Synthese schwierig oder nahezu unmöglich herstellbar sind.

Erst in den letzten 20 Jahren zugängliche und zum Teil hoch effiziente, synergistisch wirkende Faktoren der Gensequenzierung, der zur Verfügungstellung hochspezifischer Genscheren, sowie leistungsfähige Verfahren zur Isolierung von Bakterienstämmen und weitere standardisierte Verfahren haben dazu geführt, dass wir heute immer schneller und gezielter Stämme erzeugen, isolieren und vermehren können, die genau das machen, wozu sie entwickelt wurden: Spezifisch, selektiv und effizient gewünschte Substanzen zu synthetisieren.

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Bioreaktoranwendungen

Biorektoren gibt es in vielen unterschiedlichen Größen und Formen. Von Kleinst-Reaktoren mit wenigen Millilitern Inhalt bis hin zu Großfermentern von bis zu 100 m³. Als Faustregel kann man davon ausgehen, dass der Sauerstoffdurchfluss bei Zellkulturen das 0,1- bis 0,15-fache und bei Bakterienkulturen das bis zu 2-fache des Arbeitsvolumens pro Minute beträgt.

Lebensmittel- und Getränkeindustrie

Ob es Vitamine oder Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Alkohol oder Antioxidantien sind, auch im Bereich der Lebensmittel- und Getränkeerzeugung werden Bioreaktoren eingesetzt. Nehmen wir Joghurt als Beispiel. Dabei handelt es sich um ein Produkt, das bei der Fermentation von Milch in Bioreaktoren entsteht. Joghurtkulturen sind Milchsäurebakterien. Ein anderes Beispiel ist Bier. Bei Bierbrauprozessen werden Hefezellen zur Umwandlung von Zucker in Alkohol verwendet. Und was ist mit Käse? Ursprünglich wurde Käse aus Milch durch Zugabe von natürlich vorhandenem Lab hergestellt, das ein Enzym aus einer Pflanze oder einem Tier ist. Heutzutage wird Lab für die Käseherstellung von Hefezellen hergestellt, die in einem Bioreaktor gezüchtet werden. All dies sind Beispiele von Bioreaktoranwendungen.

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Mikroorganismen werden schon lange in der Lebensmittelproduktion benutzt. Welche Hintergründe hat nun aber der enorme Anstieg der Bedeutung der Biotechnologie seit der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts?

Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln

Die Biotechnologie wird bei der Entwicklung und Herstellung von Medikamenten sowie bei der Vermehrung von Stammzellen immer wichtiger. Beide werden zur medizinischen Behandlung eingesetzt. Time-to-market, Kostenreduzierung und gleichbleibende Produktqualität sind auch bei der Entwicklung und Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe sehr wichtig. Daher sind die Zuverlässigkeit in der Fahrensweise der Bioreaktoren und die Möglichkeit, den Prozess von kleinen auf große Bioreaktoren zu skalieren, unabdingbare Voraussetzungen.

Biobasierte Chemikalien und Kunststoffe

Weitere Beispiele für biotechnologische Anwendungen sind biobasierte Chemikalien und Kunststoffe. Forscher arbeiten an erneuerbaren Kunststoffen, die mit Hilfe von Enzymen und Mikroorganismen aus organischen Materialien hergestellt werden. Es gibt bereits vielversprechende Beispiele für biobasierte Kunststoffe wie Spielzeug, Autoteile aber auch Alternativen für PET-Flaschen. Ein konkretes Beispiel für biochemische Produktion ist die Nutzung von Mikroalgen und Sonnenlicht für die Umwandlung von CO2. Sie können unsere Application Note einer belgischen Universität über „Kontrollierte CO2-Versorgung für Algenwachstum“ hier lesen.

Erneuerbare Energien

Der Übergang zu nachhaltiger Energieerzeugung ist eine weitere Triebkraft, die den Einsatz von Bioreaktoren fördert. Biogas und Biokraftstoff in Form von Biomethan, Bioethanol und Biodiesel gewinnen in unserer Energieversorgung zu Hause, in der Industrie und im Verkehr an Popularität. Das Gas oder der Brennstoff entsteht durch die Fermentation von organischem Material wie Dung, Schlamm, organischen Abfällen, Gras, Mais, Zuckerrohr. Der Gärtank, der auf einer Temperatur von 38-40 °C gehalten und umgerührt wird, ist tatsächlich nichts anderes als ein Bioreaktor.

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Marcel Katerberg
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Wir von Bronkhorst als Spezialisten für niedrige Durchflüsse sehen immer wieder überraschende Applikationen und technische Herausforderungen. Diese Woche möchte ich Ihnen eine Kalibriertechnik vorstellen, um die Performance von Infusionspumpen zu verbessern.

Infusionspumpen sind in der Medizintechnik weit verbreitet und arbeiten basierend auf verschiedenen Funktionsprinzipien zur Förderung unterschliedlicher Flüssigkeiten.

  • Volumetrische Pumpen werden in der Regel für Nährlösungen und zur Hydratation bei höheren Fördermengen von bis zu 1l/h eingesetzt.
  • Spritzenpumpen werden meist für die genaue Dosierung von kleinen Durchflussmengen von bis zu 1 ml/h oder weniger eingesetzt.

Gängige Spritzenpumpen zeigen den Sollwert an, geben aber keine Rückmeldung über die tatsächlich dosierte Menge. Deswegen müssen solche Pumpen regelmäßig auf ihre Funktionsfähigkeit überprüft werden. Eine regelmäßige Kontrollroutine mit einer vorgegebenen Durchflussmenge oder einem vorgegebenen Durchflussbereich ist also unerlässlich, damit sichergestellt ist, dass die Förderung der Flüssigkeit aus der Pumpe den Anforderungen der Applikation entspricht. Zusätzlich wäre es hilfreich, die Leistung einer Pumpe für Referenzzwecke oder Qualitätskontrollen zu überwachen.

Darüber hinaus haben wir von Medizintechnikern erfahren, dass es derzeit zwei Hauptkalibrierverfahren für Infusionspumpen gibt:

Volumetrisches Messprinzip

Das erste Verfahren arbeitet mit volumetrischen Messprinzipien. Diese Methode benötigt in der Regel eine größere Durchflussmenge und ein Mindestvolumen, um eine angemessene Genauigkeit innerhalb eines akzeptablen Zeitraums zu erreichen. Dies schränkt die Möglichkeit ein, Spritzenpumpen bei geringsten Fördermengen und in kritischen Anwendungen schnell zu überprüfen und es besteht das Risiko, dass sich der Kalibrierprozess eventuell als ungenau oder sehr zeitraubend erweist.

Distanzmessprinzip

Die zweite Technik besteht darin, die Entfernung zu messen, die der Kolben einer Spritzenpumpe über einen bestimmten Zeitraum zurücklegt. Dieser Wert wird verwendet, um eine Zahl der Hübe zu extrapolieren. Diese Technik wird in der Regel von den Herstellern der Instrumente bestimmt und bringt eine hohe Ungenauigkeit bei der Addition der manuellen Messmethode, weil sich hier die Ungenauigkeit der Messskala, der Zeitmessung und der Pumpe addieren.

Wie verbessert man die Genauigkeit und Schnelligkeit bei der Kalibrierung von Infusionspumpen?

Nachdem wir einige Probleme der oben genannten Techniken identifiziert hatten, folgten Gespräche mit verschiedenen Arbeitsgruppen aus der medizintechischen Forschung und Entwicklung, die Spritzenpumpen-Kalibriersysteme verwenden. Bronkhorst hat sich der Herausforderung gestellt und in einer Studie neue Sensortechnologien und Techniken getestet, die die Geschwindigkeit und die Genauigkeit der Kalibrierung von Infusionspumpen verbessern könnten.

Um den Wert dieser Studie zu definieren, haben wir gemeinsam mit den Arbeitsgruppen mögliche Anwendungen identifiziert, bei denen eine genaue Dosierung ein kritischer Prozessparameter ist. Nachfolgend finden Sie diese Anwendungen:

  • Einsatz in der Pädiatrie - die jungen Patienten sind besonders sensibel und anfällig für eine falsche Medikamentendosierung.
  • Medikamentendosierung bei sehr niedrigen Geschwindigkeiten – es ist extrem schwierig hier einen relativ genauen und stabilen Durchfluss zu realisieren.
  • Verwendung von Medikamenten mit einem kleinen therapeutischen Band, bei denen eine hohe Genauigkeit noch wichtiger ist.
  • Multi-Infusionssysteme, bei denen mehrere Pumpen an eine einzige Kanüle angeschlossen sind. Bei diesen Systemen kann die Compliance der verwendeten Spritzen und Schläuchen zu großen Fehlern in der tatsächlichen Dosierung führen.

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Coriolis – Durchflusssensoren für kleine Durchflüsse

Unsere Arbeitshypothese lautet, dass die Eigenschaften eines Coriolis-Sensors mit niedrigem Durchfluss die Genauigkeit und Ansprechzeit von Kalibriersystemen zur Kalibrierung von Spritzenpumpen verbessern können. Wir haben die Gültigkeit dieser Hypothese in einer internen Studie und in einem Krankenhaus in den Niederlanden nachgewiesen. Das Coriolis-Prinzip wurde aufgrund seiner bewährten Genauigkeit und Langzeitstabilität gewählt. Darüber hinaus können diese Geräte aufgrund ihres geringen Innenvolumens und des geringen Druckabfalls auch für die Prüfung komplexer Multiinfusionssysteme eingesetzt werden.

Die Antwort: Die Genauigkeit und die Geschwindigkeit bei der Kalibrierung von Infusionspumpen kann durch Coriolis-Durchflussmessung erheblich verbessert werden

Wir haben die Coriolis-Sensortechnologie gegen eine elektronische Analysenwaage im eigenen Haus getestet. Der Aufbau dieses Experiments wurde vom niederländischen Akkreditierungsrat genehmigt. Darüber hinaus haben wir eine Benchmark-Studie gegen ein Infusionskalibrierungssystem in einem Krankenhaus in den Niederlanden durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass die Coriolis-Sensorik die Genauigkeit und Ansprechzeit der etablierten Messprinzipien in Kalibriersystemen übertreffen kann.

Erfahren Sie mehr über (mini) CORI-FLOW™ Instrumente kombiniert mit einem Ventil oder einer Pumpe und schauen Sie sich das Funktionsprinzip des mini CORI-FLOW Coriolis Massendurchflussmessers im folgenden Video an.

Bart de Jong
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Flüssigkeitszufuhr mit einer Pumpe

Ein ausreichend und hoher stabiler Eingangsdruck ist bei Durchflussreglern eine wichtige Voraussetzung, um bei (extrem) niedrigen Durchflüssen eine stabile Durchflussrate zu gewährleisten. Wie Sie in Teil 3 unserer Blogreihe erfahren konnten, gilt bei der Verwendung von Druckbehältern zur Erzeugung eines stabilen niedrigen Durchflusses vor allem zu verhindern, dass in der Flüssigkeit gelöste Gase vorhanden sind. Wenn die Lösung von Gasen in der Flüssigkeit vermieden werden soll, ist die Verwendung einer Pumpe zur Erzeugung des Eingangsdrucks eine gute Wahl. In diesem vierten Beitrag der Blogreihe über niedrige Durchflüsse berichten wir Ihnen mehr zu diesem Thema.

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Eine Pumpe ist ein Gerät, das einen kontinuierlichen, zuverlässigen und stabilen Druck oder Durchfluss gewährleisten kann. Die mechanische Wirkung der Pumpe selbst setzt die Flüssigkeit unter Druck und verhindert damit, dass gelöstes Gas in die Flüssigkeit gelangt. Wenn die Pumpe Flüssigkeit aus einem separaten drucklosen Behälter saugt, kann dieser jederzeit wiederbefüllt werden ohne den Vorgang zu unterbrechen. Es empfiehlt sich, den Behälter in gleicher Höhe wie die Pumpe zu positionieren, damit kein Vakuum entsteht und sich Gasblasen ansammeln können. Zusätzlich sollte ein Absperrventil benutzt werden, um ein spontanes Entleeren des Behälters in die Pumpe zu verhindern. Stellen Sie sicher, dass bei der Montage des Ventils kein zusätzliches Totvolumen entsteht, in dem sich Luft ansammeln kann.

Welcher Pumpentyp ist geeignet?

Eine Verdrängerpumpe – entweder eine Zahnradpumpe oder eine Kolbenpumpe – kann den benötigten Eingangsdruck für den Durchflussregler liefern. In einer Zahnradpumpe wird eine feste Flüssigkeitsmenge zwischen verzahnten rotierenden Getrieben wiederholt verdrängt, was einen Fluss erzeugt; bei einer Kolbenpumpe hingegen wird ein Durchfluss erzielt indem ein Kolben eine feste Menge ansaugt und ausstößt. Im Allgemeinen sind kleine Pumpen gut geeignet, da eine Pumpe mit einem kleinen Innenvolumen weniger Zeit zum Befüllen und Wiederbefüllen benötigt. Bei allen Pumpentypen sollte sichergestellt werden, dass die medienberührten Pumpenmaterialien mit der Prozessflüssigkeit kompatibel sind. Da das verdrängte feste Flüssigkeitsvolumen bei Zahnradpumpen im Allgemeinen geringer ist als bei Kolbenpumpen, sind Zahnradpumpen die bevorzugte Option für Kunden, die eine weitgehend stabile Durchflusskontrolle für niedrige Durchflüsse wünschen. Zahnradpumpen haben jedoch einen maximalen Betriebsdruck von 10 bis 15 bar. Kolbenpumpen können einem höheren Druck standhalten, von mehreren Dutzend bis mehr als 100 bar – Prozessbedingungen, wie sie bei Anwendungen mit niedrigem Durchfluss häufig vorkommen.

Die Doppelkolben-Pumpen, die wir bei Bronkhorst verwenden, sind um 180° phasenversetzt, was einen äußerst stabilen Druck/Fluss erzeugt, der im niedrigen Durchflussbereich sehr wichtig ist. Ob die Genauigkeit ausreicht, hängt jedoch vom Anwendungsverfahren des Kunden ab. Die benötigte Flüssigkeitsmenge wird genau dosiert; aufgrund des Pumpenprinzips wird aber in kleinen Mengen (entsprechend dem Hub des einzelnen Kolbens) dosiert. Bei einem ausreichend großen Prozessvolumen ist die Durchmischung groß genug, um diese Pulsation auszugleichen. Wenn die zu dosierende Menge innerhalb weniger Sekunden gleichmäßig verteilt werden soll, sind Kolbenpumpen eher weniger geeignet; in diesem Fall wäre eine Zahnradpumpe möglicherweise die bessere Wahl.

Verwendung von Massendurchflussmessern mit Pumpe zur Realisierung von Regelkreisen

Massendurchflussmesser von Bronkhorst, insbesondere Coriolis-basierte Massendurchflussmesser, eignen sich hervorragend, um in Kombination mit Pumpen einen Regelkreis zu realisieren und damit eine stabile niedrige Durchflussrate zu erzielen. Eine stabile niedrige Durchflussrate lässt sich ebenfalls durch die Verwendung eines Druckregelsystems erzielen. In einem solchen System wird die Pumpendrehzahl mithilfe eines (EL-PRESS)-Druckreglers reguliert, um einen konstanten und stabilen Eingangsdruck zu gewährleisten. Gleichzeitig wird der Durchfluss gesteuert von einem Regelventil, das von einem Durchflussmesser wie dem Bronkhorst mini CORI-FLOW ML120 betrieben wird.

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(kombiniertes Durchfluss- und Druckregelsystem)

Für viele Anwendungen mit niedrigem Durchfluss braucht es keinen so komplexen Regelkreis wie beim oben genannten kombinierten Durchfluss- und Druckregelsystem. Am einfachsten lässt sich mithilfe einer Pumpe einen Durchfluss erzielen, indem diese die Flüssigkeit aus einem Behälter ansaugt und die Pumpendrehzahl über das Regelsignal des Durchflussmessers gesteuert wird. In der Praxis wird ein solches „direktes Regelungssystem“ verwendet, um geringe Durchflüsse von Kohlenwasserstoffverbindungen bei der Forschung und Entwicklung von Hochdruckkatalysatoren stabil und pulsationsfrei zu dosieren.

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(direktes Regelungssystem)

Um ein reibungsloses Regelverhalten und einen stabilen Durchfluss im gesamten Durchflussbereich zu gewährleisten, kann eine Bypass-Leitung mit einer justierbaren Einschränkung – üblicherweise ein Nadelventil – in das direkte Regelungssystem integriert werden. Die Bypass-Methode bewirkt eine höhere Pumpendrehzahl, was zu einer stabileren Durchfluss /Druckregelung führt. Die Pumpe läuft mit einem effizienteren und stabileren Sollwert und erzielt einen reibungsloseren Durchflussausgang.

Bildbeschreibung
(direktes Regelungssystem mit Bypass-Leitung)

Bleiben Sie dran, Teil 5 folgt!

Im nächsten und letzten Teil dieser Blogreihe über niedrige Durchflüsse werden wir uns damit befassen, wie sich der Einfluss von äußeren Bedingungen verhindern oder eliminieren lässt. Der fünfte Teil wird im Mai veröffentlicht.

Die vorherigen Beiträge finden Sie hier:

Blogreihe: Handhabung niedriger Durchflüsse

In diesem Blogeintrag erläutern wir, was (extrem) niedrige Durchflüsse sind, beschreiben die Probleme, die auftreten können, und verraten Lösungen für eine optimale Leistung.

In diesem Blogeintrag geben wir Ratschläge zur Optimierung der Stabilität und Leistung Ihres Systems sowie Empfehlungen zur Dimensionierung, zur Wahl des richtigen Materials und zu den besten Praktiken.

In diesem Blogeintrag präsentieren wir zwei Verfahren, die sich dazu eignen, einen stabilen Eingangsdruck für das Flüssigkeitssystem zu gewährleisten: entweder die Verwendung eines Druckbehälters, oder die Verwendung einer Pumpe.

Teil 5 - Handhabung von äußeren Bedingungen (folgt im Mai 2020)

Anthony O'Keeffe
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Mein Interesse an kontinuierlicher Herstellung bei pharmazeutischen Herstellern wurde durch einen Kunden geweckt, der unsere Unterstützung bei der exakten Dosierung von Arzneimittelträgern benötigte. Dieser Pharmahersteller war an der Planung und Realisierung einer kontinuierlichen pharmazeutischen Produktionsstätte interessiert und genau dafür konnte Bronkhorst Unterstützung anbieten.

Batch-Prozess

Traditionell werden die meisten menschlichen Arzneimittel in einem Schritt-für-Schritt-Batch-Verfahren mit umfangreichen Tests zwischen den Schritten hergestellt, um eine gleichbleibende Qualität und Wirksamkeit der fertigen Medizin zu gewährleisten. Die Herstellung von Arzneimitteln ist ein hochregulierter Prozess unter Einbindung von Regierungsbehörden. Sowohl das Verfahren als auch die Einrichtungen, in denen Arzneimittel hergestellt werden, werden regelmäßig untersucht und genehmigt. Im Jahr 2016 kam von der FDA (US Food and Drug Administration) zum ersten Mal in seiner Geschichte die Genehmigung für einen Hersteller, von der traditionellen Batch-Fertigung zu einem kontinuierlichen Herstellungsprozess wechseln.

Kontinuierlicher Prozess (Continuous process manufacturing)

Kontinuierliche Fertigung ist eine wegweisende Technologie mit dem Potential, die Herstellungsprozesse für Arzneimittel grundlegend zu verändern. Verbesserungen in der Prozessanalytik (Process Analytical Technology PAT) haben die Automatisierung und Straffung der bisherigen aufwändigen Schritt-für-Schritt Herstellungsprozesse ermöglicht. Jetzt ist es möglich, Zutaten in einem kontinuierlichen Reaktor hochgenau zu mischen und die Reaktionsgeschwindigkeit sorgfältig zu überwachen und zu kontrollieren. Somit können höhere Erträge erzielt werden, als es noch vor 10 Jahren möglich war.

Die benötigten Mengen an Lösemitteln in diesen neuen kontinuierlichen Prozesssystemen sind viel kleiner als das, was traditionell in den älteren Batchprozessen realisiert wurde. Anstelle von Tonnen pro Stunde wie bei der Batch-Produktion arbeiten kontinuierliche Anlagen häufig mit Mengen im Bereich von Kilogramm pro Stunde (kg /h), bei einigen Prozessen sogar nur mit Mengen von Gramm pro Stunde (g/h) oder Milliliter pro Stunde (ml/h).

Wann wird die kontinuierliche Fertigung eingesetzt?

Neuentwicklungen im Medikamentenmarkt sind heutzutage häufig auf seltenere Erkrankungen ausgerichtet und benötigen keine großen Mengen an pharmazeutischen Wirkstoffen, wie die, die in der Vergangenheit hergestellt wurden. Die kontinuierliche pharmazeutische Produktion (Continuous Pharmaceutical Manufacturing) ist eine ideale Lösung für die Herstellung dieser neuen Medikamente. Da Bronkhorst die umfangreichste Produktpalette von Massendurchflussmessern und Massendurchflussreglern für Gase und Flüssigkeiten auf dem Markt anbietet, wurden wir vom Kunden ausgewählt und mit der Suche nach der optimalen Durchflussüberwachungs- und Steuerungslösung für den neuen Prozess beauftragt.

Die Zauberformel lautet: Massendurchflussregelung auf der Basis der Coriolis-Technik

Der Kunde benötigte einen flexiblen Prozess, der in der Lage ist, den Durchfluss unterschiedlicher Flüssigkeiten zu überwachen und zu steuern. Das Ganze musste mit der Möglichkeit kombiniert werden, sich automatisch auf sämtliche Druckschwankungen oder Störungen einzustellen. Zusätzlich benötigte der Kunde eine umfangreiche Protokollierung von Echtzeit-Daten und Steuerung über ihre DCS-Steuerung. Nach sorgfältiger Betrachtung der Prozessanforderungen empfiehlt sich unser Mini-CORI-FLOW-Massendurchflussregler in Kombination mit einer Zahnradpumpe als ideale Lösung für die anspruchsvollen Durchflussregelungsanforderungen dieses kontinuierlichen Produktionsprozesses.

Skid koninuierlicher Prozess

Die ausschlaggebenden Faktoren für die Auswahl des mini Cori-Flows waren seine charakteristischen Eigenschaften:

  • Direkte Massendurchflussmessung unabhängig von Flüssigkeitseigenschaften
  • Fähigkeit zur Messung von Dichte und Temperatur
  • Die Fähigkeit, auf den Volumenstrom umzuschalten
  • Hohe Genauigkeit, hervorragende Wiederholgenauigkeit
  • Kompaktes Design mit eigenständigem integriertem PID-Regler für schnelle und stabile Steuerung
  • Geeignet für einen breiten Durchflussbereich
  • Digitale Technologie ermöglicht die Anbindung an DCS-Systeme mit Profibus oder anderen Bus-Systemen
  • Chemisch beständige Edelstahl- und Hastelloy-befeuchtete Teile
  • Ein geschlossener Regelkreis, der eine schnelle Reaktion ermöglicht, indem die Pumpe direkt gesteuert wird, um die Prozessbedingungen zu ändern
  • In Verbindung mit unserem IN-PRESS-Druckregler bietet das System die Flexibilität der Strömungs- und Druckregelung für einige kritische Teile des Prozesses.
  • Alle Parameter können protokolliert werden, daher bietet diese Technologie eine hervorragende Rückverfolgbarkeit des Prozesses

Sie möchten mehr wissen? Hier können Sie unsere Broschüre zur kontinuierlichen Produktion in der Arzneimittelproduktion herunterladen.